深圳商報(bào)2019年10月8日訊（記者袁斯茹）北京時(shí)間10月7日下午5時(shí)30分，2019諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布三位獲獎(jiǎng)?wù)?，分別是哈佛醫(yī)學(xué)院的小威廉·凱林（William G. Kaelin， Jr.）、牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe），以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·賽門扎（Gregg L. Semenza）。獲獎(jiǎng)理由是“表彰他們?cè)诶斫饧?xì)胞感知和適應(yīng)氧氣變化機(jī)制中的貢獻(xiàn)”。
在眾多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中，人體內(nèi)部的氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制一直是重點(diǎn)。盡管呼吸氧氣是每個(gè)人都習(xí)以為常的事情，但人的細(xì)胞和組織究竟如何調(diào)節(jié)和適應(yīng)氧氣水平的變化，直至這三位科學(xué)家的研究，我們才得以一窺一二。他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。
動(dòng)物對(duì)氧氣的需求要達(dá)到一種微妙的平衡，缺乏氧氣會(huì)窒息而死，氧氣過多會(huì)導(dǎo)致中毒。而科學(xué)界對(duì)氧氣平衡的調(diào)控的研究，開始于促紅細(xì)胞生成素（EPO）。當(dāng)氧氣缺乏時(shí)，腎臟會(huì)分泌EPO，刺激骨髓生成新的紅細(xì)胞。比如當(dāng)我們?cè)诟吆０蔚貐^(qū)活動(dòng)時(shí)，由于缺氧，人體的新陳代謝發(fā)生變化，開始生長出新的血管，制造新的紅細(xì)胞。
獲獎(jiǎng)的三位科學(xué)家找出了這種身體反應(yīng)背后的基因表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)的“開關(guān)”是一種蛋白質(zhì)，叫做缺氧誘導(dǎo)因子 （HIF），但其功能遠(yuǎn)不止開關(guān)那么簡單。
20世紀(jì)90年代初，Semenza教授和Ratcliffe教授開始研究這一系列現(xiàn)象背后的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，一段特殊的DNA序列看似和缺氧引起的基因激活有關(guān)。如果把這段DNA序列安插在其他基因附近，那么在低氧的環(huán)境下，這些基因也能被誘導(dǎo)激活。也就是說，這段DNA序列其實(shí)起到了低氧環(huán)境下的調(diào)控作用。后續(xù)研究也表明，一旦這段序列出現(xiàn)突變，生物體就對(duì)低氧環(huán)境無所適從。
后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這段序列在細(xì)胞內(nèi)調(diào)控了一種叫做HIF-1的蛋白質(zhì)，而這種蛋白由HIF-1α與HIF-1β組合而成。在缺氧的環(huán)境下，HIF-1能夠結(jié)合并激活許多哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的特定基因。
有趣的是，這些基因都不負(fù)責(zé)生產(chǎn)促紅細(xì)胞生成素。那么推動(dòng)HIF-1破壞的原因是什么？答案來自Kaelin教授的研究。
當(dāng)時(shí)，Kaelin教授正在研究一種叫做希佩爾-林道綜合征（VHL）的癌癥綜合征。他發(fā)現(xiàn)在典型的VHL腫瘤里，經(jīng)常會(huì)有異常形成的新生血管。此外，他也發(fā)現(xiàn)了較多的促紅細(xì)胞生成素。因此他自然而然地想到，缺氧通路是否在這種疾病里有著某種作用。經(jīng)過一系列實(shí)驗(yàn)，確實(shí)驗(yàn)證了VHL會(huì)和HIF-1α，并指導(dǎo)后者的泛素化降解。
總結(jié)來說，HIF控制著人體和大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞對(duì)氧氣變化的復(fù)雜又精確的反應(yīng)，三位科學(xué)家一步步揭示了地球生命基石的奧秘。通過調(diào)控HIF通路從而達(dá)到治療目的的研究方向正發(fā)揮著巨大的潛力，他們的工作正在并將繼續(xù)造福人類。（圖片來自諾獎(jiǎng)官網(wǎng)）
小威廉·凱林 （William G. Kaelin， Jr.）
美國癌癥學(xué)家、哈佛醫(yī)學(xué)院教授。他1957年出生于美國紐約，1979年獲杜克大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位，1982獲得杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。1998年，凱林成為霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。目前，凱林是哈佛醫(yī)學(xué)院丹納-法伯研究所基礎(chǔ)科學(xué)部副主任、布萊根婦女醫(yī)院高級(jí)內(nèi)科醫(yī)師。
彼得·拉特克利夫（Peter J. Ratcliffe）
先后求學(xué)于劍橋大學(xué)和圣巴多羅買醫(yī)院，后在牛津大學(xué)研究腎循環(huán)生理學(xué)。隨后他開始研究造血生長因子——促紅細(xì)胞生成素，這種物質(zhì)由腎臟產(chǎn)生，是對(duì)血氧水平下降的響應(yīng)機(jī)制。1990年，作為惠康基金會(huì)高級(jí)研究員，他在牛津大學(xué)韋瑟羅爾分子醫(yī)學(xué)研究所成立了缺氧生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室。
格雷格·賽門扎（Gregg L. Semenza）
美國醫(yī)學(xué)家，1974年進(jìn)入哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)遺傳學(xué)，隨后在賓夕法尼亞大學(xué)獲得博士學(xué)位。1986年赴約翰·霍普金斯大學(xué)做博士后研究，后成為該校教授。賽門扎2008年成為美國國家科學(xué)院院士。2010年獲蓋爾德納國際獎(jiǎng)，2016年獲拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。